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第五节 胆碱酯酶缺乏学说（第1页）

第五节胆碱酯酶缺乏学说

神经化学研究表明，在AD的早期就有胆碱能缺少的症状，如果增加脑内乙酰胆碱递质水平，记忆功能就得以改善，曾经普遍认为胆碱能神经功能的降低是AD的发病的主要机制。

胆碱酯酶（esterase）是一类糖蛋白，属于丝氨酸水解酶类，以多种同功酶形式存在于体内，一般可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（aesterase，AChE），主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱褶中聚集较多。在临**血液中AChE水平常常协助有机磷和氨基甲酸酯农药中毒的诊断，也协助肝病的诊断。脑脊液中AChE的测定近年来主要被用于痴呆患者和脑梗死患者的辅助诊断研究中，并认为AChE可反映中枢神经系统中胆碱能神经元的功能状态。在痴呆、脑梗死等病理条件下，其活性均显著下降。有人对AD患者血液淋巴细胞，红细胞和血小板AChE活性进行检测，发现早期AD患者和已经出现临床症状的AD患者淋巴细胞总ChE活性与对照组相比均有所降低，并认为淋巴细胞中低活性的ChE可作为鉴别AD的较好指标，同时还发现ChE活性在不同性别间的差异无统计学意义。一些研究也证实正常人群不同年龄、不同性别之间红细胞AChE活性无明显差异。我们对性别和年龄的影响因素进行了研究，发现ChE活性在性别间无明显差异。AD组各年龄组无论男女AChE均值较对照组有所降低，而在AD组和对照组内部年龄组间的比较没有发现统计学差异，说明年龄对ChE活性的影响不大，这也与文献报道相同。那么我们可以认为AD患者血浆中ChE的变化与脑脊液或脑组织中该酶活性的改变相一致，主要表现为AChE的活性降低，并且不受性别和年龄因素的影响。检测血浆中ChE活性可以考虑作为AD的一项简单易行的临床辅助诊断指标。AChE对于生理浓度的乙酰胆碱（ACh）作用最强，特异性也较高。一个酶分子可在1min内水解6×105个分子的ACh。假性胆碱酯酶，又名丁酰胆碱酯酶（butyrylesterase，BuChE），广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中，对ACh的特异性较低，BuChE可水解其他胆碱酯类，如琥珀酰胆碱。从各种生物组织和器官中分离纯化所得的AChE具有多种分子形式。AA水平上的不同拼接，至少可以产生3种AA变异体，从而翻译出3种羧基末端不同的AchE受体，分别称为突触型、红细胞型和通读型。突触型（AChE-S）和通读型（AChE-R）在哺乳动物的中枢神经系统中多有表达。除了催化功能相似外，AChE的这两种亚型在其他功能方面存在差异：AChE-R促进修复，减缓神经退行性变；而AChE-S增强神经毒性，促进神经退化。另外，它们在体内的存在形式、转录量以及亚细胞定位都不同：前者以可溶性单体形式存在于胞浆中，表达很少，只占总AChE转录水平的2%；后者是锚定在突触膜上的四聚体，表达较多。

研究表明前脑基底核的胆碱能神经元、海马和它们之间的通路，参与了人的认识、学习等功能，所以这种神经的减少就会影响人的认知功能。有研究证明，在AD患者中乙酰胆碱、乙酰胆碱酯酶、胆碱乙酰基转移酶的活性减少。且AD患者生化检查发现神经元中缺少烟碱型乙酰胆碱酯酶受体（niicacetylereAAChRs是一种由五聚体构成的相对分子质量为300×103的桶状结构的离子通道，分布于外周和中枢神经系统。业已证明，组成nAChRs有17种亚基，其中参与中枢神经系统不同nAChRs构成的有12种亚基，分别是α2～α9、β2～β5。尸检和脑活检分析结果显示前脑基底核内胆碱能神经元有70%～80%损毁或死亡；突触前ACh合成、胆碱乙酰化酶活力、烟碱受体、突触前受体和胆碱摄取功能均明显减少，脑组织中ACh减少的程度与痴呆的严重程度呈正相关；提示分解ACh的胆碱酯酶在AD的形成过程中起作用。这些酶参与乙酰胆碱的合成与分解，它们在AD患者中的减少提示了这种疾病选择性的损坏了胆碱能神经。Berri等用大脑神经组织中过量表达的AChE转基因鼠，说明AChE在认知障碍的形成中起着重要的作用。Smith等发现在AD病人损伤的不同脑神经组织中都有AS中胆碱酯酶的活性显著降低，以G4型AChE减少为主，减少活性占10%～60%，而G1、A8、A12却相对稍有增加，增加的活性占4%。AD病人脑中高活性AChE多集聚在神经斑和神经纤维缠结处。Massoulie等报道AChE在神经末梢突触前以可溶性形式分泌并与分泌型A-β样淀粉蛋白共沉积是老年斑形成的早期过程。在体外合成Aβ肽片，发现其聚积形成淀粉样纤维的形式与AD病人脑中的形式相同，Aβ肽的Glu22Gln突变体在Dutch形淀粉样变病人中能增加淀粉样纤维沉积的形成，Aβ肽中单个氨基酸Val-18-Ala的突变能增加其α-螺旋的卷曲度并显著减少淀粉样纤维的形成，而牛脑AChE、人及鼠重组AChE，能增加天然Aβ10及突变体Aβ-Val-18-Ala形成淀粉样纤维沉积，说明AChE在Aβ淀粉样蛋白纤维沉积中起着一个有效启动因子的作用。AChE这种启动因子样作用可被作用于外周阴离子部位的特异抑制剂Propidium所抑制，而不能被作用于活性中心部位的特异抑制剂edropHonium抑制，说明AChE启动A-β形成淀粉样纤维沉积是通过外周阴离子部位而起作用的。动物实验表明ACh减少，可使淀粉样前体蛋白的mRNA水平升高，致使脑中及脑脊液中淀粉样前体蛋白增加，Aβ淀粉样蛋白形成及沉积不断增加，AD进行性发展。BChE同AChE一样，与Aβ蛋白共存于老年斑和神经纤维缠结中，但BChE不能启动Aβ1-40及Aβ-Val-18Ala突变体的纤维样沉积，可能是因为BChE缺少AChE外周部位的芳香氨基酸Tyr72，Tyr124，Trp286。研究发现在脑的胚胎发育过程中，在脊柱的体轴伸入到神经管以前，BChE的表达稍早于AChE，BChE可促进神经元及神经胶质细胞的增殖，并且能调节AChE的表达，而AChE只起着指导和稳定体轴生长的作用。Layer认为在AD病人脑病变中，BChE也起着像胚胎发育过程中相似的作用，能促进老年斑中细胞的增殖并上调AChE的表达。研究还发现BChE出现在老年斑形成前期，参与了Aβ淀粉样蛋白沉积从良性到恶性转变的传递过程。Small等报道BChE还起着细胞与细胞以及其他物质的黏附因子作用，这在老年斑形成中也占一定的地位。

国内外将胆碱酯能机制认为是AD发病的主要机制，近年来选择性胆碱酯酶抑制剂如安理申、艾斯能等通过增加AD患者脑内乙酰胆碱的含量而达到延缓疾病进展的机制已得到普遍认可。目前有新的资料认为胆碱酯酶抑制剂改善认知功能是在增加乙酰胆碱水平的基础上，可能部分是通过上调梅尼埃病增加甲状腺激素水平而获得的。对于甲状腺激素与AD的关系，一般认为丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱，使甲状腺激素合成及代谢发生障碍，导致糖、核酸、蛋白质代谢障碍，从而降低脑的代谢而使脑发生退行性病变，也可能使受损伤的神经元修复出现障碍。对于胆碱酯酶抑制剂是否也能影响AD患者的甲状腺激素水平，据研究结果显示FT3与治疗前相比有所上升，有非常显著性差异，TT4也有上升。其机制可能是乙酰胆碱酯酶与甲状腺球蛋白在结构和免疫学上存在相似处，而甲状腺球蛋白又在甲状腺激素的产生中起重要作用，故乙酰胆碱酯酶的变化可影响甲状腺激素的水平。有文献报道T3能刺激乙酰胆碱转移酶的活性，T4能显著增加大鼠的空间记忆能力，而梅尼埃病低下者给予T3和T4能改善情绪和神经心理功能。

AD病人脑中可能出现以下病理变化：Aβ前体基因突变或α分泌酶活性过高，产生过多分泌型Aβ淀粉样蛋白，它在AChE启动及BChE协助下与载脂蛋白E结合沉积脑内，尤其是沉积在学习记忆中枢前脑基底核和海马区，使此部位胆碱能神经元损毁以至死亡，中枢及整个脑组织中ACh减少，出现智能障碍，形成痴呆。